Корреляция измерений характеристик катализатора с производительностью в фармацевтической реакции Фрэнк П. Горцема, Ральф Н. Ландау и Донна Г. Blackmond Merck & Co., Inc

Гетерогенное каталитическое гидрирование является распространенной реакцией во многих многостадийных синтезах фармацевтических препаратов и тонких химических веществ. Реакции промышленного масштаба обычно проводят над нанесенными благородными металлами в жидкофазных реакторах периодического действия при умеренных условиях температуры и давления. По этой причине характеристики, требуемые от катализатора, несколько отличаются от характеристик катализаторов, используемых в реакциях гидрирования в нефтехимической промышленности, где преобладают высокотемпературные газофазные условия. Наиболее важные характеристики описаны ниже.

Каталитические металлические центры должны быть доступны для относительно больших молекул. Следовательно, диффузионные ограничения, создаваемые металлами, диспергированными на мелкопористых подложках, часто препятствуют их эффективному использованию. По этой причине распространены катализаторы, известные как "краевые" образцы, в которых частицы металла концентрируются на внешней поверхности носителя, а не глубоко внутри пор. Активация катализатора В нефтехимической промышленности катализаторы для таких реакций, как риформинг углеводородов, обычно нагревают под воздействием водорода до температуры 400 °C или выше, чтобы активировать катализатор, в то время как в фармацевтической промышленности редко можно встретить реакцию периодического гидрирования, которая проводится при температурах выше 100 °C. Следовательно, катализаторы, используемые в этих мягких реакциях, должны быть способны активироваться в мягких условиях. Активация обычно включает восстановление до нулевого валентного состояния металла, который был введен на носитель во время приготовления катализатора в виде соли или оксида металла. Приготовление катализаторов, которые могут быть активированы в мягких условиях, обычно требует использования различных солей металлов, более высоких нагрузок по весу металла и специально подобранных вспомогательных материалов. Катализаторы с содержанием металлов для риформинга углеводородов обычно содержат 1 мас.% благородного металла, такого как Pt, диспергированного на оксидном носителе. Катализатор в автомобильном каталитическом нейтрализаторе может содержать только 0,01 мас.% относительной влажности для снижения содержания NOx. Напротив, для реакции каталитического гидрирования фармацевтического промежуточного продукта нередко используют катализаторы, содержащие 10-20 мас.% металлов, таких как Pd или Pt. Большие количества металла означают более крупные частицы частиц-предшественников металла, которые могут способствовать его восстановлению в мягких условиях. Существует компромисс между такой легкостью восстановления и эффективным использованием металла, поскольку крупные частицы металла имеют меньший процент своих атомов, присутствующих в качестве поверхностных атомов, необходимых для проведения каталитических реакций. Следовательно, наилучшим металлическим катализатором на носителе для применения в фармацевтической промышленности является тот, который обеспечивает максимальную дисперсность металла, обеспечивает высокую восстанавливаемость в мягких условиях и обеспечивает неограниченный доступ крупных органических молекул к поверхности металла в жидкой фазе. Одним из этапов производства препарата Примаксинтм, антибиотика широкого спектра действия, производимого компанией Merck & Co., Inc., является сложная серия реакций, включающих гидрокенирование, гидрогенолиз и гидролиз. Выход в этой реакции обычно составляет 85%, но отклонение на ± 1% может означать разницу в прибыли в сотни тысяч долларов. Реакция проводится при комнатной температуре, а реагенты и продукты чрезвычайно чувствительны к температуре и рН. Общий химический состав реакции и предлагаемый механизм реакции приведены на рисунке 1.

В этом исследовании была использована комбинация измерений каталитических характеристик и исследований реакций для разработки инструмента отбора потенциальных кандидатов на катализатор. Наши результаты позволили нам предложить снижение загрузки драгоценных металлов на 50% при сохранении эффективности реакции на одной стадии реакции при коммерческом производстве фармацевтического продукта. Экспериментальные измерения каталитических характеристик проводились с использованием автоматизированной системы с программированием температуры Altamira, Instruments, AMI-1, которая была оснащена детектором теплопроводности для обеспечения количественных измерений селективной адсорбции молекул на металлических поверхностях катализатора. Система также способна контролировать другие процессы, включая программируемое по температуре окисление и восстановление металлического катализатора. Автоматические функции AMI-1 включают программирование температурных диапазонов и контроль температуры; выбор и регулирование расхода газов, контроль адсорбции, десорбции и поверхностных реакций. Наш эксперимент по скринингу катализатора включал использование селективной хемосорбции CO на углеродном краевом Pd-катализаторе для измерения площади поверхности Pd. Сто мг предварительно высушенного образца катализатора загружали в U-образный реактор Pyrex системы Altamira. Образец подвергали одной из трех предварительных обработок: 1) низкотемпературному понижению в потоке H₂ при 25°C и давлении 80 фунтов на квадратный дюйм в течение 30 минут (эта процедура, обозначенная LT, была наиболее близка к фактическим условиям, в которых катализатор будет находиться в самой реакции); 2) среднетемпературное снижение в потоке H2 при 25°C и 80 фунтов на квадратный дюйм в течение 30 минут (эта процедура, обозначенная LT, была наиболее близка к фактическим условиям, в которых катализатор будет находиться в самой реакции). H₂ при 45°C и 80 фунтов на квадратный дюйм в течение 30 минут (снижение MT); или 3) программируемое снижение температуры с 25-500°C при 10°C/мин при атмосферном давлении с 10% H2/Ar. Измерение хемосорбции проводили путем импульсного введения измеренных аликвот CO в поток He, протекающий по поверхности катализатора при комнатной температуре. Импульсы продолжали до тех пор, пока не удалось обнаружить дальнейшее поглощение поверхностью, и общее количество адсорбированного вещества определяли количественно путем сравнения этих импульсов с калибровочным импульсом. При интерпретации наших результатов потребовалось несколько допущений. Мы предположили, что CO избирательно адсорбируется на Pd, а не на углеродном носителе, и что CO может адсорбироваться только на поверхностных участках Pd и не может адсорбироваться в объеме частиц Pd. Мы также предположили стехиометрию 1:1 для CO:Pds, где индекс s относится к поверхностным атомам Pd. Исходя из этого, для каждого катализатора была рассчитана дисперсия D: который обеспечивает меру эффективности каждого образца для каталитической реакции. Каталитические реакции проводили с использованием автоматизированного реакционного калориметра. Реактор первоначально загружали смесью амилового спирта и деионизированной воды. К этому был добавлен исследуемый катализатор. Перемешивание устанавливали на 1000 об/мин, а температуру - на 25°C, после чего рН реакционной массы доводили до 5,8. Затем реактор герметизировали и дегазировали с помощью последовательности продувок азотом под давлением в вакууме. Смесь реагентов, сложный эфир n-этилпиролидона (NEP), выдерживали при -70°C, затем загружали в верхний резервуар и дегазировали атмосферным азотом и вакуумной продувкой. Смесь реагентов быстро добавляли в реактор под действием вакуума и силы тяжести с последующим регулированием рН до 6,1. Перемешивание ненадолго приостанавливали для проведения продувки водородом напорного пространства, после чего перемешивание возобновляли для инициирования реакции. В результате реакции образуются кислые соединения, которые приводят к снижению уровня рН, что, в свою очередь, наносит ущерб продукту. Поэтому в течение периода реакции вводили едкий раствор (водный раствор 1N NaOH) для поддержания желаемого профиля рН. По завершении периода реакции шихту выдерживали при охлаждении до 15°C. При достижении 15°C шихту удаляли, фильтровали и выделяли водный слой для хроматографического анализа продукта и, таким образом, полученного выхода. Результаты A. Корреляция характеристик катализатора с производительностью Типичный профиль импульсной хемосорбции CO показан на рисунке 2. Первые несколько импульсов были абсолютно ровными, что указывает на полную адсорбцию CO. После адсорбции нескольких импульсов происходит "прорыв", указывающий на то, что адсорбция монослоя завершена. Исходя из количества адсорбированных импульсов, объема контура пробы CO и предполагаемой стехиометрии, можно рассчитать количество поверхностных атомов Pd и, следовательно, дисперсию.

Результаты хемосорбции CO для ряда различных коммерческих 5% Pd/C катализаторов, обобщенные на рисунке 3, наглядно иллюстрируют влияние, которое условия предварительной обработки могут оказывать на дисперсию Pd. Также совершенно очевидно, что эти четыре, казалось бы, похожих катализатора совершенно по-разному реагируют на различные процедуры восстановления. Катализатор А сохранял высокую дисперсность как после обработки LT, так и HT, в то время как для катализатора D требовалась обработка при температуре выше температуры окружающей среды для достижения высокой дисперсности. Таким образом, катализатор D, скорее всего, не будет хорошим кандидатом для реакций в очень мягких условиях, поскольку его поверхность активируется только после обработки при более высокой температуре. Наши эксперименты по реакции подтвердили этот вывод, когда катализатор D показал значительно более низкий выход, чем катализатор A.

Этот пример показывает, что недостаточно просто сравнить дисперсии различных катализаторов для оценки их относительных каталитических характеристик, если не учитывать два других фактора: а) катализаторы должны подвергаться идентичной предварительной обработке; и б) условия предварительной обработки должны быть выбраны как можно ближе к фактические условия, которые катализатор будет испытывать в ходе самой реакции. Реакцию гидрирования проводили на серии катализаторов Pd с содержанием 5-20 мас.%, и измерения дисперсии использовали для сравнения производительности каждого катализатора в зависимости от количества поверхностного Pd, доступного для повторного воздействия. Некоторые из этих результатов показаны на рисунке 4, на котором выход целевого продукта и общая доступная поверхность Pd приведены к выходу контрольного цикла, проведенного с катализатором, используемым в настоящее время в коммерческой реакции. Измерения дисперсии после предварительной обработки LT использовали в условиях активации во время реакции. Значение "общего доступного Pd" было выбрано на рисунке 4, поскольку эта обработка наиболее близко приближается к рассчитанному путем умножения дисперсии на весовую загрузку образца и общую массу катализатора в реакторе, нормированную к этому значению для контрольного прогона (отклонение выхода =0%; доступный Pd=1 для контрольного запуска). Хотя разброс на графике подтверждает, что эта простая корреляция не может учитывать все переменные, важные для оптимизации выхода продукта, она демонстрирует четкую корреляцию между выходом и количеством поверхностного Pd. Важность использования значений дисперсии, полученных при наиболее подходящих условиях предварительной обработки, подчеркивается еще больше, когда эти же данные по выходу сравниваются с имеющимся Pd, рассчитанным с использованием уменьшения HT, а не уменьшения LT (см. рис. 5). Из этого рисунка ясно, что не существует никакой связи между производительностью катализатора и его дисперсией, если используется значение дисперсии, измеренное после предварительной обработки, не связанной с условиями, в которых катализатор подвергается реакции. Еще более поразительным является отсутствие взаимосвязи между выходом и общим количеством металла Pd, загруженного в реактор, как показано на рис. 6. В отличие от корреляций, представленных на рисунках 4 и 5, в которых по-разному пытались учесть долю Pd, доступную для проведения каталитической реакции, в этом случае не учитывался только общий вес Pd, а не площадь его поверхности. Этот рисунок иллюстрирует, что весовая загрузка сама по себе, вероятно, является наименее достоверным способом оценки производительности катализатора и еще раз подчеркивает необходимость определения способа дифференциации активного и доступного Pd от общего количества Pd, присутствующего в катализаторе.

Эти результаты иллюстрируют наиболее важный момент, который редко обсуждается в явном виде, но который является причиной многих недопониманий между поставщиками катализаторов и учеными или инженерами, ответственными за проведение коммерческих каталитических реакций: свойства любой системы с металлическим катализатором на носителе полностью зависят и определяются историей ее обработки. и его рабочая среда, которые определяют процентное содержание металла, которое будет доступно для проведения желаемой каталитической реакции. Измерения характеристик катализатора, выполненные без учета условий, при которых должен использоваться катализатор, не дадут точной оценки вероятных характеристик катализатора в реакции. Конклюзион был разработан метод определения характеристик катализатора, который успешно коррелирует доступную площадь поверхности металла с производительностью реакции. Эта работа демонстрирует критическую важность измерения свойств катализатора в условиях, при которых он будет использоваться.